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奈米材料在影像輔助的腫瘤光熱治療中的應用

來源 : 中國醫療設備 2016年第6期
update : 2016/08/22
孫濛濛王卓然高衛平–清華大學 醫學院 生物醫學工程系,北京
 
摘 要:腫瘤光熱治療作為一種利用局部高溫熱殺傷腫瘤的療法,與傳統療法相比具有微創、副作用小、輔助殺菌等優勢。目前研究發現的光熱轉化材料種類繁多,將各種不同的奈米材料應用於腫瘤光熱治療,在動物腫瘤模型實驗中都取得了較好的治療效果,其中許多材料兼具或易與影像探針結合而具有臨床成像功能。近年來影像輔助的腫瘤光熱治療的研究發展迅速。本文綜述了近年來兼具影像功能的奈米材料在腫瘤光熱治療中的最新應用進展,並探討了這一新興領域的發展趨勢。
 
引言
癌症已成為如今世界第二大致死病因,其發病率、致死率仍在逐年上升。目前癌症臨床治療以手術、化療、放射治療為主,其缺點也十分明顯:手術創傷面大、易感染、易復發;化療與放療易產生耐藥性、副作用大。近年來新療法不斷湧現,如免疫治療、生物治療、熱療等。腫瘤熱療即利用鐳射、超音波、微波、磁場等物理能量加熱腫瘤,利用過高熱殺死腫瘤細胞。熱治療具有準確微創、低副作用、簡單易行、可重複治療、輔助消毒殺菌等多項優勢,其中近紅外鐳射熱療(簡稱光熱治療)奈米材料的研究最為廣泛。
 
近紅外鐳射是指波長在700~1300 nm,即近紅外區的光束。許多奈米材料在此區域有明顯的光吸收,並可將其轉化為熱量,具有光熱治療的潛力。主要包括:有機化合物如ICG[1],高分子如聚吡咯(Polypyrrole,PPy)[2]、聚苯胺[3],碳奈米材料(碳奈米管、C60)等共軛效應的奈米體系;無機類包括金奈米材料(金奈米殼、金奈米棒、金奈米星)、鈀奈米顆粒、硒化銅奈米顆粒、氧化鎢奈米線等[4]。此外,還包括新型的熱轉化奈米體系,如通過自組裝或原位合成的金奈米顆粒(Gold Nanoparticles,GNPs)膠束[5-6]。
 
這些奈米材料的光熱轉化特性均可通過光熱成像(Photothermal Imaging,PTI)、光聲成像(Photoacoustic Imaging,PAI)形象表徵,此外它們通常還具有其他的顯影潛力。在臨床上影像技術可有效地應用於腫瘤的診斷,輔助或指導治療過程,實現視覺化治療或診療一體化。影像可以輔助熱療以評價熱療效果,也可引導熱療。奈米材料根據其組成不同,具有不同的影像潛力。含高密度元素的奈米材料,可用於X光電腦斷層掃描(X-ray Computed Tomography,X-CT)成像,如Au、I[7] ;磁性奈米材料可用于核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI),如磁性氧化鐵、Gd3+[8] ;含放射性核素的奈米材料可用於正電子放射斷層成像(Positron Emission Tomography,PET),如18F、64Cu[9] ;含發射γ- 光子的放射性元素的奈米材料可用于單光子發射CT(Single Photon Emission CT,SPECT)成像,如125I[10]。
 
應用于光聲成像的光熱治療奈米材料
用於光熱治療的奈米材料由於近紅外區強吸收的特性,在入射光、尤其是近紅外鐳射照射下,呈現區別于正常組織的光吸收,奈米材料吸收光子並轉化為熱,釋放的熱量導致局部溫度升高,熱膨脹而產生的壓力波便是可檢測的光聲信號。而光聲成像正是利用這些超音波波信號獲得組織器官或材料的斷層或3D圖像[11]。因而,光熱治療奈米材料均可通過光聲成像檢測、表徵其體內分佈和代謝情況。
 
在光熱治療中,光聲成像可作為輔助手段表徵奈米材料在治療部位的富集情況。比如常用的光熱治療材料——金奈米棒具有很好的光聲成像效果。Agarwal 合成了最大吸收峰為810 nm 的金奈米棒,原位注射在小鼠後肢即可產生明顯區別於其他組織的光聲信號[12]。同理,其他可用於近紅外光熱治療的奈米材料均可以通過光聲成像檢測其治療部位的信號分佈情況。
 
此外,在光熱治療中,光聲成像更可以作為視覺化手段監測奈米材料的分佈,從而利用光聲成像引導其光熱治療。陳小元和聶志鴻合成金奈米囊泡負載光敏劑Ce6,系統注射後通過光聲成像監測奈米顆粒在腫瘤內的停留情況。奈米顆粒原位注射後在腫瘤局部的光聲信號提高3.8 倍,此時利用近紅外鐳射照射可有效促進光熱轉換升溫與光敏劑釋放,通過光熱、光動力學治療有效殺傷腫瘤(圖1),並抑制復發[13]。戴志飛課題組合成了PPy 光熱轉化奈米材料,並利用光聲成像表徵其不同時間內在體內分佈的情況,以判斷光熱轉化劑PPy 在體內可降解、代謝的性質[2]。


應用於X-CT影像的光熱治療奈米材料
X-CT 成像是臨床診斷和治療中常用的影像手段,根據不同組織、材料對X光的吸收與透過率的不同,獲得斷面或立體圖像。含高密度元素的奈米材料在X光下具有較強、區別于正常組織的信號,因此在用於光熱治療的同時兼具CT 顯影功能。
 
金奈米材料是常用的具有CT 影像功能的光熱治療奈米材料。Sangeeta N. Bhatia 課題組合成了PEG 化的金奈米棒,通過CT 影像判斷PEG-GNRs 在腫瘤處的富集情況,從而引導腫瘤的光熱治療,並評價其生物分佈[14]。崔大祥課題組則在GNRs 表面包裹一層SiO2 並修飾以葉酸(Folic Acid,FA)分子,獲得了具有靶向功能的光熱轉化奈米材料。在光熱殺傷腫瘤的劑量下,通過明顯的CT 影像快速、直觀的評價不同時間內奈米材料在腫瘤處的腫瘤靶向功能與效果,結果發現靜脈注射後12 h 腫瘤處富集劑量達到最大值,以此時間點指導腫瘤光熱治療可達到藥物的最大利用度[7]。
 
此外,鎢在X光作用下具有區別于正常組織器官的信號。劉莊課題組合成的WS2-PEG 奈米片,利用CT 輔助表徵其瘤內分佈:在原位注射的奈米材料CT 信號可提高5.7倍,靜脈注射24 h 後腫瘤處信號強度增強至2.5 倍,充分表徵了奈米材料在腫瘤處的富集情況,根據CT 結果在合適的時間點開展光熱治療可有效殺滅腫瘤[15]。
 
應用於MRI影像的光熱治療奈米材料
MRI 可從組織器官中獲得電磁信號並重建資訊,不使用影像探針也可成像,被認為是一種相對安全的臨床成像手段。磁性的光熱治療奈米材料在MRI 作用下可增強其影像效果,呈現出與正常組織器官明顯的信號差別,因此可輔助其光熱治療。
 
磁性氧化鐵相關的材料是光熱治療與MRI 結合中最常用的奈米材料。但單獨的磁性氧化鐵奈米顆粒不具有近紅外光熱轉化效果,因此多與常見的光熱轉化材料相結合,如金奈米材料。Chen-Chi M. Ma 和Kuo-Chen Wei 利用高分子鏈將磁性奈米顆粒修飾在金奈米棒的表面(圖2A),得到具有MRI 影像功能的光熱治療奈米材料[16]。Myung-Haing Cho 和Taeghwan Hyeon 利用化學鍵將磁性奈米顆粒與金種結合在SiO2 奈米顆粒表面,並原位生長金殼層(圖2B),形成光熱治療奈米顆粒,既保存了磁性奈米顆粒的MRI 信號、又實現光熱材料殺傷腫瘤細胞的效果[17]。施劍林和李永生則利用高分子聚集成有機層包裹超順磁氧化鐵奈米材料、外側生長一層金殼合成[email protected]@Au 奈米顆粒(圖2C),兼具光熱治療與MRI 影像雙功能[18]。同時,施劍林和陳航榕以磁性氧化鐵為核心通過雙層SiO2 連接金奈米棒,合成[email protected]@mSiO2-GNRs 奈米材料(圖2D),在光熱治療、MRI 影像外還吸附化療藥物,實現了影像輔助的組合治療[19]。
 
此外,磁性氧化鐵還常與碳基光熱轉化奈米材料形成複合材料。李勇剛、郭亮和劉莊利用氧化石墨烯負載磁性氧化鐵,並利用PEG 修飾穩定奈米結構,合成了GO–IONP–PEG 奈米材料[20],經靜脈注射後通過MRI 跟蹤材料的體內分佈,在24 h(腫瘤最佳富集時間點)進行光熱治療,可達到最佳治療效果。
 
除了磁性氧化鐵奈米顆粒,許多其他材料也具有磁性。Gd3+ 具有良好的磁性,戴志飛通過聚乙二醇將Gd3+ 連接到PPy 奈米材料表面,合成的PPy-PEG-Gd 是具有MRI 影像功能的光熱轉化奈米材料[12]。


注:A.磁性奈米顆粒-PNIPAAmMA /金奈米棒[16];B.磁性金奈米殼[17];[email protected]@Au奈米顆粒[18];[email protected]@mSiO2 -GNRs奈米材料[19]。
 
應用放射成像的光熱治療奈米材料
光熱治療奈米材料表面大多容易修飾,若在其中引入放射性元素,如18F、64Cu,則可在光熱治療的同時實現功能性PET 成像,具有區別于正常組織的高靈敏度。其中64Cu 由於其適合的半衰期與正電子活力的特性,是最常用的通過被光熱治療奈米材料螯合而實現PET 影像的放射性源[13]。碳奈米管作為一種光熱治療奈米材料,具有良好的共軛結構,是常用的螯合劑。戴宏傑和陳小元課題組就利用單臂碳奈米管表面修飾的螯合劑螯合64Cu 合成了兼具PET 影像的光熱治療奈米材料[21],可清晰地顯示出材料在體內的代謝及分佈情況。Chun Li 課題組不通過螯合劑直接合成了[64Cu]CuS 奈米顆粒,巧妙地將光熱治療與PET 成像直接結合,通過影像引導,靜脈注射的奈米材料也可有效抑制腫瘤生長(~ 65%)[22]。
 
應用光學成像的光熱治療奈米材料
光熱轉化奈米材料在近紅外鐳射作用下吸收光子,能量以熱的形式釋放,有些材料也可同時以光的形式釋放能量,如碳奈米管。碳奈米管特殊的共軛結構及表面缺陷,可在近紅外波段吸收光子而激發螢光,是一種兼具螢光性質的近紅外光熱轉化材料。戴宏傑利用高分子修飾單臂碳奈米管(Single-walled Carbon Nanotubes,SWNTs),在腫瘤螢光成像(Fluorescence Imaging,FI)中呈現較高的空間解析度,在低濃度下即可實現光熱治療[23]。
 
將螢光分子探針與光熱轉化奈米材料相結合是最常見的設計策略,貴金屬奈米材料由於其特殊的表面等離子體共振效應可增強多種螢光分子的螢光信號,如金奈米棒、金奈米殼等。何賽靈正是利用GNRs 表面的LSPR 效應對3.3’二乙基硫醛三碳菁化碘(DTTC)的螢光增強效應,設計合成了GNRs-DTTC-PEG 奈米顆粒。奈米顆粒的尺寸效應更容易在腫瘤中滯留、富集,即利用腫瘤增強滲透和滯留效應(Enhanced Permeability and Retention,EPR)使奈米材料在腫瘤局部的濃度增加,也加強了影像效果,因此可利用螢光成像輔助腫瘤的光熱治療[24]。利用類似的原理,Yongdoo Choi 在GNRs 表面連接了光敏劑——氯酞菁鋁(Al(III) Phthalocyanine Chloride Tetrasulfonic Acid,AlPcS4)螢光染料及PEG,在近紅外鐳射作用下,GNRs發熱變形並釋放AlPcS4,恢復螢光,實現光熱治療同步的螢光成像與光動力學治療[25]。Kwangmeyung Kim 和Cheol-Hee Ahn 則在GNRs 表面通過酶回應多肽引入螢光染料Cy5.5,多肽在腫瘤部位被特有的基質金屬蛋白酶識別、切割從而釋放染料並恢復螢光,從而實現了靶向的螢光輔助成像[26]。
 
類似的,有機光熱治療奈米材料也可結合螢光分子實現輔助的螢光成像。劉莊利用PEG 將螢光分子Cy7 修飾在石墨烯表面[27],利用螢光成像輔助表徵光熱材料的體內代謝及分佈情況。陳華兵則利用聚天冬氨酸-PEG 的嵌段高分子與ICG 組裝為奈米顆粒,其中ICG 兼具光熱治療和螢光成像功能[1],實現了光熱治療- 螢光成像一體化。
 
應用多模態顯影的光熱治療奈米材料
光熱治療中的影像研究已逐漸多樣化,單一的影像手段有時並不能完全準確的表徵光熱轉化奈米材料。許多光熱治療奈米材料可結合多種影像探針,同時進行多種成像,即多模態成像。CT 與MRI 作為最常用的影像手段,在光熱治療輔助影像的研究中也是最常與其他影像結合的手段,如PET-CT、SPECT-CT、MRI- 螢光成像等。不同奈米材料在多模態影像輔助的光熱治療中的應用情況,見表1。



總結與展望
腫瘤光熱治療以其局部精準微創、對正常組織無損傷等優勢,受到了越來越多的關注,有望在淺表腫瘤的治療中發揮更大優勢。光熱轉化奈米材料的設計也正在向著多元化、多功能化發展,結合影像手段實現視覺化治療也已經成為腫瘤光熱治療的熱點之一。影像與光熱治療相結合不僅可以輔助判斷治療效果,還可以引導光熱治療,這為腫瘤光熱治療的準確性以及臨床應用提供了重要的輔助作用。實現腫瘤視覺化的光熱治療,最直接的策略是利用光熱轉化奈米材料易修飾的特性,將影像分子探針與之結合,形成穩定的多功能奈米體系,根據不同需求在光熱治療的同時實現影像功能。這種策略為腫瘤光熱治療的可行性提供了重要支持並取得了廣泛的研究成果,但仍存在許多問題與挑戰,急待進一步解決。
 
腫瘤光熱治療奈米材料的毒性一直是制約其應用的重要問題,在設計影像結合的光熱治療奈米體系時,既要考慮材料毒性,也要考慮成像探針的生物安全性。如何利用生物相容性的材料、分子,通過簡單易行的策略合成具有生物相容性、安全性、功能性的多功能奈米材料,是一個結合了化學、材料學、藥學、臨床醫學等多學科交叉的關鍵科學問題,也是視覺化光熱治療最終走向臨床應用的重要研究方向。
 
目前腫瘤的臨床治療中,傳統、單一的療法並不能有效、理想地治癒腫瘤,腫瘤治療正向著多功能化、視覺化的方向發展。因此,在結合影像手段之外,光熱治療應進一步結合化療、放療,實現組合治療或輔助手術治療,不僅有望治癒原發腫瘤,更有希望解決轉移性腫瘤的治療問題。
 
奈米材料在體內靶向腫瘤的問題也是一項挑戰,目前的多功能光熱治療奈米材料多通過EPR效應在腫瘤內富集,靶向分子、配體修飾後在體內應用的效果仍不明顯;原位注射的奈米材料不易滯留,也存在利用度低的問題。如何利用有效的主動靶向和被動靶向實現多功能光熱轉化奈米材料在腫瘤部位的有效富集,仍需進一步研究和探索。
 
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