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生物物理學家解開極具前景的光遺傳學蛋白KR2視紫紅質的真實結構

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2019/05/08
細胞膜中的KR2視紫紅質單體(左),和五聚體(右)顯示為藍色圓盤。在單體狀態下,鈉轉運被阻斷,橙色孔不允許離子吸收進入蛋白質。圖片來源:Kirill Kovalev 團隊

來自俄羅斯、德國和法國的生物物理學家團隊,以莫斯科物理與技術研究所的研究人員為特色,在生理條件下發現並研究了KR2視紫紅質的結構。這項開創性工作為光遺傳學的未來突破奠定了基礎。光遺傳學是一個高度相關的生物醫學領域,應用於神經疾病治療等。基本的發現將引導一種有效治療抑鬱症、焦慮症、癲癇和帕金森氏症的新工具。報告該研究的論文,發表在《Science Advances》。

光遺傳學是一個全新的生物物理學和生物醫學領域,研究透過光信號控制生物體內神經和肌肉細胞的技術。不久前,領先的研究期刊《科學》將光遺傳學稱為「十年的突破」。光遺傳學方法已經能夠部分恢復因神經系統疾病而受損的視力、聽力和肌肉控制。重要的是,這些技術使研究人員能夠詳細研究神經網絡。這不是指電腦網絡,而是指那些安置在人類大腦中並對我們的情緒、決策和其他基本過程負責的網絡。

幾年前,研究人員在海洋細菌Krokinobacter eikastus的細胞膜上,發現了一種新型離子轉運蛋白─KR2視紫紅質。新發現的蛋白質對光敏感,因此可用於光遺傳學。在光的驅動下,這些蛋白質可以促進帶電粒子(例如離子)穿過細胞膜的轉運。透過將這些轉運蛋白導入細胞,研究人員可以使用光脈衝來控制神經元細胞膜的電位,從而控制其活性。顯示KR2選擇性地在細胞外運輸特定種類的顆粒 - 鈉離子。蛋白質不是允許這些離子在兩個方向上通過,而是進行主動運輸,充當「泵」。突變形式的KR2也顯示出鉀泵活性。

隨著新分子泵的發現,研究浪潮面臨著視紫紅質一些非常神秘的特性。幾個研究小組發現並描述了有希望的蛋白質的五種不同結構。值得注意的是,在部分這些結構中,五個KR2分子形成穩定的五聚體,而在其他結構中僅存在蛋白質單體。

在莫斯科物理科學與技術學院 (MIPT) 生物物理博士生,也是該研究第一作者Kirill Kovalev的帶領下,研究團隊發現了導致各種蛋白質結構混亂的原因。事實證明,研究KR2的研究小組已經在不同條件下使蛋白質結晶。這種獨特的蛋白質最初是由一種非常特殊的環境中的海洋細菌產生的。它生活在具有特定鹽度、酸度和氫離子濃度(pH)的水中。這些條件是蛋白質研究人員期望做的先決條件 - 即泵送鈉離子,同時在細胞膜中形成五聚體。這種蛋白質的眾多「假」結構若非是結晶假象,否則就只對應於實際上禁用KR2的鈉泵活性的條件,使得它對全球光遺傳學界極具吸引力。

格勒諾布爾結構生物學研究所的Valentin Gordeliy解釋道:「我們第一次模擬了KR2存在和功能的生理條件。結果,我獲得了新蛋白質的正確結構,這與其天然狀態相對應。我們展示了蛋白質的功能單元,是一個五聚體。最重要的是,我們找到了對蛋白質先前結構研究之間矛盾的解釋。」

KR2視紫紅質是光遺傳學的革命性產品,了解其在生理條件下的正確結構,對於了解其功能背後的機制,以及透過建模新的光遺傳學工具,並將其應用於醫學實踐來探索神經系統至關重要。