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新定向進化技術 快速開發疾病的新療法

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2019/07/05
圖片來源:北卡羅來納大學醫學院

北卡羅萊納大學醫學院的科學家們,為快速開發科學工具和許多疾病的新療法,創造了一種強大的新「定向進化」技術。

科學家們在《細胞》雜誌上發表了此項突破。他們透過演化幾種蛋白質,來執行精確的新任務,每次都在幾天內完成這項任務。現有的定向進化方法更費力且耗時,並且通常應用於細菌細胞,限制了該技術用於進化用於人類細胞蛋白質的有用性。

定向進化本質上是一種人為的、加速的進化過程。我們的想法是將進化過程集中在單個DNA序列上,以使其執行特定任務。原則上,可以使用定向進化來製備有效抑制疾病,並且幾乎沒有副作用的新療法。關於定向進化的最初開創性科學工作,獲得了2018年諾貝爾化學獎。

該研究的主要作者,北卡羅萊納大學醫學院藥理學系博士後研究員Justin English 說:「我們開發的是哺乳動物細胞定向進化最強大的系統。」

研究高級作者,北卡羅來納大學醫學院藥理學系Michael Hooker博士表示:「科學界長期以來一直需要這樣的工具。我們相信我們的技術將加速研究,並最終為患有許多疾病的患者提供更好的治療方法。」

定向進化的廣義概念並不新鮮。幾個世紀以來,研究人員一直在應用它來選擇和培育具有所需特徵的動植物變種,例如具有較大果實的作物品種。近幾十年來,生物學家也在實驗室中使用分子水平的定向進化,例如,透過隨機突變基因直到出現具有所需特性的變體。但總的來說,生物分子的定向進化方法難以使用,並且在其應用中受到限制。

研究團隊開發的新方法相對快速、簡單、通用。它使用辛德畢斯病毒作為待修飾基因的載體。具有遺傳貨物的病毒可以感染培養皿中的細胞,並且非常快速地突變。研究人員設定條件,使茁壯成長的唯一突變基因,是編碼能夠在細胞內完成所需功能的蛋白質,如啟動某種受體,或轉換某些基因。因為該系統在哺乳動物細胞中產生作用,所以它可用於進化新的人類、小鼠或其他哺乳動物蛋白質,這些蛋白質將是繁瑣的或不可能用傳統,基於細菌細胞的方法產生。

研究團隊稱新系統為「VEGAS」,用於遺傳驅動序列的病毒進化。在最初的演示中,研究人員修改了tTA (tetracycline transactivator )的蛋白質,它可以作為啟動基因的開關,是生物學實驗中使用的標準工具。如果遇到抗生素四環素或密切相關的強力黴素,tTA通常會停止工作,但是研究人員進化出了一個新版本,其中包含22個突變,即使非常高水平的強力黴素,tTA也可以繼續工作。這個過程只​​用了七天。

English 說:「為了了解效率如何,考慮先前應用於四環素反式啟動因子的哺乳動物定向進化方法,需要四個月才能產生兩種突變,這些突變僅對強力黴素產生部分不敏感。」

科學家接下來將VEGAS應用於一種稱為G蛋白偶合受體(GPCR)的常見細胞受體。人體細胞上有數百種不同的GPCR,許多是現代藥物治療多種疾病的目標。確切地說,當GPCR從非活動狀態切換到活動狀態時,如何改變形狀,對於試圖創建更精確治療的研究人員來說非常有意義。研究團隊使用VEGAS快速改變一個名為MRGPRX2的小型GPCR,以使其保持始終處於活動狀態。

「鑑定在這種快速進化過程中發生的突變,有助於我們首次了解受體蛋白中的關鍵區域,是否參與向活躍狀態的轉變,」English說。

在最後的演示中,該團隊展示了VEGAS更有可能更直接地指導藥物開發。他們使用VEGAS快速進化稱為奈米體的小生物分子,這些生物分子可以啟動不同的GPCR - 包括血清素和多巴胺受體,這些受體存在於腦細胞中,是許多精神病藥物的目標。

該團隊現在正在使用VEGAS開發高效的基因編輯工具,可能用於治療遺傳性疾病,並設計可以中和致癌基因的奈米抗體。