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MIT開發可用於阿茲海默臨床試驗候選藥物和參與者群組選擇的模型

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2019/08/05
麻省理工學院開發的一個模型,透過預測未來兩年的認知測試分數,來預測患阿茲海默症風險的患者的認知能力下降,這可能有助於讓正確的患者選擇進行臨床試驗。圖片來源:麻省理工學院Christine Daniloff
麻省理工學院透過預測未來兩年的認知測試分數開發的一個新模型,可以幫助預測具有阿茲海默症風險的患者,是否會因為疾病而經歷臨床顯著的認知衰退。
 
該模型可用於迄今為止並不成功的臨床試驗候選藥物和參與者群組的選擇。它還可以讓患者知道他們可能在未來幾個月和幾年內經歷快速的認知衰退,因此可以做好準備。 
 
過去二十年來,製藥公司已經為阿茲海默症的研究注入了數千億美元。然而,該領域一直受到失敗的困擾:根據2018年美國藥物研究和製造商的報告,在1998年至2017年期間,有146項未成功嘗試開發治療或預防該疾病的藥物。在該期間,只批准了四種僅用於治療症狀的新藥。目前正在開發90多種候選藥物。
 
研究表明,將藥物推向市場可以取得更大的成功,可以歸結為在症狀明顯之前,招募處於疾病早期階段的候選人,即治療最有效的時候。在本周四至周六 (8日至10日) 於密西根大學舉行的《機器學習健康保健會議》上發表的一篇論文中,麻省理工學院媒體實驗室的研究人員將描述一種機器學習模型,可以幫助臨床醫生了解這一特定的參與者群體。
 
他們首先在整個數據集上訓練了一個「人口」模型,其中包括臨床上顯著的認知測試分數,和來自阿茲海默症患者的其他生物特徵數據,以及在兩年一次的醫生訪問之間收集的健康個體。從數據中,該模型學習的模式,可以幫助預測患者在訪問之間進行的認知檢測中如何得分。在新參與者中,針對每位患者基於新紀錄數據(例如在最近訪問期間收集的資訊)個體化的第二模型,不斷更新分數預測。
 
實驗表明,可以提前6、12、18和24個月進行準確的預測。因此,臨床醫生可以使用該模型,甚至在其他臨床症狀出現之前,來幫助選擇有風險的參與者進行臨床試驗,這些參與者可能表現出快速的認知能力下降。早期治療此類患者可能有助於臨床醫生,更好地追踪哪些抗癡呆藥物不起作用。
 
媒體實驗室研究員Oggi Rudovic說:「準確預測6至24個月的認知能力下降,對於設計臨床試驗至關重要。能夠準確預測未來的認知變化,可以減少參與者必須進行的訪問次數,這可能既昂貴又耗時。除了幫助開發有用的藥物外,我們的目標是幫助降低臨床試驗的成本,使其更加經濟實惠,並在更大規模上完成。」

對於他們的工作,研究人員利用了稱為「阿茲海默症神經影像學倡議(ADNI)」的世界上最大的阿茲海默症臨床試驗數據集。該數據集包含來自大約1,700名參與者的數據,有或沒有阿茲海默症,在半年一次的醫生訪問期間紀錄了10年。
 
數據包括他們的AD評估量表 - 認知子量表(ADAS-Cog13)評分,這是阿茲海默症藥物臨床試驗中使用最廣泛的認知指標。該測試以高達85分的嚴重程度評估記憶、語言和方向。該數據集還包括MRI掃描、人口統計學和遺傳資訊以及腦脊液測量。
 
總而言之,研究人員在100名參與者的子隊列中訓練和測試了他們的模型,他們進行了超過10次訪問,數據丟失率低於85%,每項都有600多個可計算的功能。其中48人被診斷患有阿茲海默症。但數據稀少,大多數參與者缺少不同的功能組合。 
 
為了解決這個問題,研究人員利用這些數據來訓練一個由「非參」概率框架驅動的人口模型,稱為高斯過程(GP),它具有靈活的參數以適應各種概率分佈,並處理數據中的不確定性。該技術測量變量(例如患者數據點)之間的相似性,以預測不可見數據點的值 - 例如認知評分。輸出還包含對預測的確定程度的估計。即使在分析具有缺失值的數據集,或來自不同數據收集格式的大量噪聲時,該模型也能夠穩健地工作。
 
但是,在評估來自參與者的一部分新患者的模型時,研究人員發現該模型的預測並不像它們那樣準確。因此,他們為每位新患者個體化了人口模型。然後,系統將逐漸填寫每次新患者就診時的數據缺口,並透過不斷更新以前未知的GP分佈,來相應地更新ADAS-Cog13分數預測。在大約四次訪問之後,個體化模型顯著降低了預測中的錯誤率。它還優於用於臨床數據的各種傳統機器學習方法。
 
但研究人員發現個體化模型的結果仍不理想。為了解決這個問題,他們發明了一種新穎的「元學習」方案。該方案學習自動選擇哪種類型的模型、人口或個體化,在任何設定時間最適合任何設定參與者,具體取決於所分析的數據。以前使用Metalearning進行電腦視覺和機器翻譯任務,透過一些培訓示例來學習新技能或快速適應新環境。但這是第一次應用於追踪阿茲海默症患者的認知衰退,其中有限的數據是主要挑戰。
 
該方案基本上模擬了不同模型在設定任務上的表現 - 例如預測ADAS-Cog13得分 - 並學習最佳擬合。在每次訪問新患者期間,該方案基於先前的數據分配適當的模型。例如,在早期訪問期間患者俱有嘈雜、稀疏的數據,人口模型可以做出更準確的預測。然而,當患者從更多數據開始,或透過後續訪問收集更多數據時,個體化模型的表現更好。
 
這有助於將預測的錯誤率再降低50%。Rudovic說:「我們找不到能夠給我們提供最佳預測的單一模型或固定模型組合,所以,我們想學習如何學習這種元學習方案。它就像一個模型之上的模型,充當選擇器,使用元知識進行訓練,以決定哪個模型更適合部署。」
 
接下來,研究人員希望與製藥公司合作,將該模型應用到現實世界的阿茲海默症臨床試驗中。Rudovic說,這個模型也可以推廣到預測阿茲海默症和其他疾病的各種指標。