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基於ClinicalTrials.gov的全球乳腺三維超音波容積成像臨床試驗註冊現狀分析

來源 : 中國醫療設備雜誌2020年第4期
update : 2020/06/18
引言
乳腺癌是全球最為常見的癌症之一。世界衛生組織國際癌症研究機構的最新調查資料顯示,2018 年,全球乳腺癌發病例數近 210 萬例,占所有癌症發病例數的 11.6%,僅低於肺癌所占比例 ;占女性所有癌症發病例數的 24.2%,位居首位 ;超過 62 萬患者死于乳腺癌 [1]。根據我國國家癌症中心發佈的最新一期全國癌症統計資料,2015 年,我國乳腺癌發病例數約 30.4 萬例,占所有癌症發病例數7.8%,占女性惡性腫瘤新增病例的 17.1% ;近 7.1 萬患者死于乳腺癌 [2]。當前,對乳腺癌的病因人們尚不完全瞭解,疾病的早期發現仍然是乳腺癌控制工作的基石 [3]。資料顯示,高收入國家的乳腺癌發生率約為中低收入國家的 2 倍(78.3% vs. 36.5%),而兩者死亡率幾乎相等(12.9% vs.12.8%),這與高收入國家的乳腺癌患者能夠及時獲得診斷和治療有關 [1]。

目前,臨床上最常用且普及率最高的乳腺檢查技術是鉬靶 X 線攝影和手持超聲檢查 [4]。鉬靶 X 線攝影可檢出乳腺內隱匿性及細小病灶,組織內鈣化檢出率、早期乳腺癌診斷敏感性及非緻密型乳房診斷效能均較高,但對於腺體緻密的乳腺、腫塊內沒有特徵性鈣化表現以及等密度腫塊的患者,鉬靶 X 線攝影敏感性和特異性均較低,易出現漏診及誤診。手持超聲檢查雖簡便易行且淺表組織圖像解析度較高,但在乳腺內細小鈣化檢測方面優勢不明顯,耗時較長且嚴重依賴臨床醫生經驗 [4]。相較於前兩者,乳腺三維超聲容積成像是一種基於二維超聲研發的超聲新技術,能夠對乳腺逐層掃描並自動三維重建,獲取整個乳腺的橫切面、矢狀面及冠狀面圖像,其自動三維重建和標準化儲存圖像的優點,可有效避免對操作者的依賴,耗時短且可重複性好 [5-6]。因此,乳腺三維超聲容積成像在臨床上的應用日益受到關注與重視。

關於乳腺三維超聲容積成像,國內外研究主要集中於乳腺三維超聲容積成像對乳腺癌或乳腺腫塊診斷價值的研究及乳腺三維超聲容積成像與手持超聲檢查或磁共振成像的對比研究方面 [6-13],缺少對乳腺三維超聲容積成像臨床試驗現狀的分析。精心設計、嚴格操作的臨床試驗,是提高人類健康,尋找新的藥物和方法的最快最安全的途徑 [14],可在一定程度上體現臨床轉化的活躍程度。本文將基於ClinicalTrials.gov 註冊平臺已註冊的乳腺三維超聲容積成像臨床試驗資料,從註冊數量、研究類型、適應證和申辦者等角度分析全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗註冊現狀,以期為我國乳腺三維超聲容積成像的臨床轉化研究提供參考和證據支援。

1 資料來源與方法
臨床試驗註冊平臺的選擇 :ClinicalTrials.gov 是美國國立醫學圖書館與美國食品藥品監督管理局於 1997 年共同開發,並於2000年2月向公眾開放的臨床試驗註冊平臺。目前,ClinicalTrials.gov 註冊平臺是國際上使用最普遍的臨床試驗註冊平臺,其註冊及查詢均免費且更新及時,已涵蓋美50 個州和另外 209 個國家(地區),被視為公開化、國際化的典範 [15-16]。

但由於臨床試驗註冊並非強制要求且 ClinicalTrials.gov僅為全球臨床試驗註冊資料平臺之一,加之很多企業開展的以產品上市為目的的臨床試驗往往不進行註冊,因此該註冊平臺的臨床試驗註冊數量少於實際開展數量。

檢 索 策 略 : 以“automated breast ultrasound system”“automated breast volume scanner”及其縮略詞“ABUS”“ABVS”和近義詞為檢索詞,在 ClinicalTrials.gov 註冊平臺進行全欄位檢索,納入資料庫中所有國家(地區),檢所時限為從建庫至 2019 年 12 月 18 日。
本文將採用文獻計量學方法,從註冊數量、研究類型適應證和申辦者等角度進行全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗註冊現狀分析。

2 結果
2.1 臨床試驗註冊數量
截至 2019 年 12 月 18 日,ClinicalTrials.gov 註冊平臺已註冊乳腺三維超聲容積成像臨床試驗 39 項,始於 2006 年,詳見圖 1。乳腺三維超聲容積成像作為一項新技術,仍處於不斷發展過程中,尚未形成規模 ;2006~2018 年間,其每年的臨床試驗註冊數量為 1~5 項,呈現出波浪式發展的特點。

圖1 全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗註冊數量年度分佈注:受制於檢索時間(2019年12月18日)和資料庫收錄延遲,未展示2019年資料。

39 項臨床試驗中,20 項(占 51.28%)無法判斷分期,17 項( 占 43.59%) 對 應 的 為“Not Applicable”( 主要指設備或行為干預,無分期),剩餘 2 項分別處於Ⅱ期(NCT04136912)和Ⅲ期(NCT00911456)。

全球共 6 個國家開展了乳腺三維超聲容積成像臨床試驗,根據註冊數量依次為美國、法國、加拿大、以色列、英國和瑞士,見圖 2。其中,美國有 26 項,占全球總數的66.67%。美國在乳腺三維超聲容積成像領域開展研究較早,相關企業及產品均較多。早在 2012 年,FDA 就已批准將三維全乳超聲掃描作為鉬靶掃描的一種輔助篩查手段。因此,美國在該領域開展了大量臨床試驗,以絕對優勢位列第一。

圖2 全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗註冊數量前10位國家    注:上圖“國家”指臨床試驗開展所在國家,有5項臨床試驗開展所在地未知。
與美國相同,其餘國家也均為發達國家,這可能與發達國家具有完善的乳腺癌早期篩查制度有關,在人群中廣泛開展篩查計畫可使早期乳腺癌比例升高,而早期乳腺癌的生存率明顯高於中晚期乳腺癌 [17]。

2.2 臨床試驗研究類型
臨床試驗屬於醫學研究中的原始研究,根據是否干預,可分為實驗性研究和觀察性研究。全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗中,實驗性研究和觀察性研究數量基本相同,分別有 19 項和 20 項,其具體研究類型如圖 3 所示。

圖3 全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗研究類型構成   注:a.實驗性研究;b.觀察性研究。

依據醫學研究證據分級 [18],隨機對照研究(Randomized Controlled Trial,RCT) 證 據 級 別 較 高, 僅 有 1 項(NCT04097366);其次為佇列研究(cohort study)、病例對照研究(case control study),分別有 9 項和 3 項。

2.3 臨床試驗適應證
乳腺三維超聲容積成像作為一項新技術,為患者帶來了諸多益處,如減少了 X 線照射劑量和檢查時間,提高了檢查舒適度等,對乳腺疾病的早診早治提供科學依據,具有較高的臨床應用價值 [19]。全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗最常見於乳腺癌或乳腺囊腫等乳腺病變的篩查,詳見表 1。

表1 全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗適應證   注:由於某些臨床試驗有多個適應證,因此上述數量存在重疊,適應證對應的註冊數量之和大於臨床試驗註冊總數。

2.4 臨床試驗申辦者
全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗的申辦者共 25個,詳見表 2 和圖 4。其中,美國有 15 個,數量最多。所有申辦者中,接近一半是高校及科研院所(12 個,占48%),領先機構有密西根大學、不列顛哥倫比亞省腫瘤研究中心等 ;約四分之一是企業(6 個,占 24%),領先機構有 Delphinus Medical Technologies 公 司、GE 醫療和U-Systems 公司等 ;其餘為醫療機構和其他,領先機構有M.D. 安德森癌症中心、紀念斯隆 - 凱特琳癌症中心等。


表2 全球乳腺三維超聲容積成像臨床實驗申辦者情況


圖4 全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗申辦者類型構成
 
3 討論
乳腺三維超聲容積成像為乳腺病變的超聲診斷提供了全新的視角和更豐富的資訊,於近幾年開始逐漸應用於臨床 [4]。本研究通過對全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗現狀進行分析,發現 :① 從註冊數量來看,ClinicalTrials.gov 註冊平臺已註冊乳腺三維超聲容積成像臨床試驗 39 項,開展於美國、法國、加拿大、以色列、英國和瑞士 6 個國家,其中美國數量最多(26 項,占 66.67%),以明顯優勢位居首位 ;② 從研究類型來看,全球乳腺三維超聲容積成像領域,實驗性研究和觀察性研究數量基本相同(19 項、20 項),證據級別較高的隨機對照研究、佇列研究和病例對照研究分別有 1 項、9 項和 3 項 ;③ 從適應證來看,全球乳腺三維超聲容積成像主要應用於乳腺癌和乳腺囊腫等乳腺疾病的篩查 ;④ 從申辦者來看,全球乳腺三維超聲容積成像臨床試驗的申辦者共 25 個,接近一半是高校及科研院所,約四分之一是企業;⑤ 截至檢索時間,ClinicalTrials.gov 註冊平臺尚無我國乳腺三維超聲容積成像臨床試驗的註冊記錄。

隨著人們生活品質的提高和防病意識的增強,乳腺癌的早期發現、早期診斷和早期治療已成為降低死亡率的必然趨勢 [17,20]。自 20 世紀 60 年代起,美國、澳洲、加拿大和英國等發達國家就先後出臺了乳腺癌篩查計畫,美國國立癌症研究所、癌症協會、預防服務專家組及國家癌症綜合網等多個組織還發佈及更新了多部乳腺癌篩查及診斷臨床實踐指南 [17]。

在中國大陸,乳腺癌篩查專案起步較晚,且截止到目前尚無統一和權威的篩查方案,但乳腺癌篩查工作已受到多方關注 :2005 年開始,中國抗癌協會先後組織全國 40 多個醫療單位協作開展乳腺癌篩查臨床研究 ;2009 年,衛生部、全國婦聯印發了《農村婦女“兩癌”檢查項目管理方案》,共同決定在全國農村婦女中開展宮頸癌、乳腺癌檢查項目;2012 年,衛生部印發了《城市癌症早診早治專案管理辦法(試行)》,在全國 9 個省份的城市人群中開展肺癌、乳腺癌和大腸癌等癌症高危人群的評估、篩查和早診早治。有研究表明,大陸雖然通過開展“兩癌篩查”等積累並取得了一定經驗和效果,但針對乳腺癌的篩查力度還遠遠不夠 [20]。

鑒於大陸乳腺癌發病率及死亡率呈現出城市地區高於農村地區,且女性乳腺大多體積小而緻密的特點,應積極借鑒發達國家的乳腺癌篩查經驗 , 探索適合我國的乳腺癌篩查方案,建議根據不同地區經濟發展水準與醫療資源配置情況的不同,制定不同的乳腺癌篩查計畫 ;根據不同地區及不同年齡段女性的乳腺癌發病風險不同,建立不同的乳腺癌篩查方案 [21] ;此外,應及時關注國際最新的乳腺癌篩查技術,參考包括乳腺三維超聲容積成像在內的乳腺檢查技術的臨床試驗註冊情況,制定相關鼓勵政策,推動乳腺檢查技術的創新發展,加速其臨床轉化和應用。

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