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人工智慧在腫瘤放射治療中的應用

來源 : 中國醫療設備雜誌2020年第8期
update : 2020/10/27

引言
儘管“人工智慧”(Artificial IntelligenceAI)已經成為一個人盡皆知的概念,但對 AI 的定義還沒有達成普遍的共識。傳統的 AI 發展思路是研究人類如何產生智慧,然後讓機器學習人的思考方式去行為。現代 AI 概念的提出者約翰 · 麥卡錫認為,機器不一定需要像人一樣思考才能獲得智慧,而重點是讓機器能夠解決人腦所能解決的問題 [1]。從 1956 AI 這個概念被首次提出以來,AI 的發展幾經沉浮,終於在 21 世紀迎來了質的飛躍。AI 技術已經滲透到醫療健康的方方面面,如醫學影像分析、醫學病理分析、疾病預測、健康管理、新藥研發等。本文將重點介紹 AI 在腫瘤放療領域的應用現狀。

1 AI在醫療中的應用
在醫療健康行業,AI 應用場景越發豐富,現實生活中已有不少 AI 提高醫療服務水準的成功案例。2019 7 月,Campanella [2] Nature Medicine 上發表臨床級病理 AI癌症診斷系統,展示了 AI 在病理診斷上的巨大潛力,研究者利用 15187 例患者的沒有任何標注的腫瘤組織切片圖像訓練該模型,AUC 達到 0.982019 5 月,Nature Medicine 報導了 Ardila [3] 完成的肺癌 AI 篩查研究。該模型的準確率高於 6 位放射科醫生,假陽性率減少了 11%,假陰性率為 5%AUC 94.4%。同月,Lin [4] 利用深度學習建立了“先天性白內障 AI 診斷決策平臺”,該平臺可用于診斷兒童白內障並提供風險分層和治療建議,在多中心隨機對照臨床研究中診斷準確率為 87.4%,平均時間為 2.79 min2019 4 月,來自中國的 Chen [5] 使用 2047 例長期隨訪的 IgA 腎病患者資料,借助機器學習方法,建立結合臨床和腎臟病理的預後風險預測及風險分層系統,使醫生可快速準確地預估患者的腎臟預後風險概率以及風險等級,這一研究成果發表在《美國腎臟病雜誌》上。同期,來自中國的 Wang [6] 開發了一種實現術前無創預測肺癌表皮生長因數受體(Epidermal Growth Factor ReceptorEGFR)基因突變的深度學習模型。該模型可從患者的 CT 中預測 EGFR 突變狀態,並達到較好的準確度(AUC=0.85)。

2 AI在腫瘤放射治療中的應用
放射治療是治療惡性腫瘤的重要手段之一,超過 70%的惡性腫瘤患者在病程的不同階段需要接受放療 [7]。腫瘤放療流程複雜,包括類比定位,計畫設計,治療驗證,計畫執行等,靶區、危及器官勾畫和計畫設計是放射治療的兩個非常重要環節。靶區和危及器官的精准勾畫、放療計畫的精確制定和實施,是實現放射治療增益比最大化的根本保證 [8]。腫瘤放射治療流程圖,見圖 1


1 腫瘤放射治療流程圖

2.1 靶區和危及器官的勾畫
按照傳統的放療流程,靶區和危及器官的輪廓線是由經驗豐富的臨床醫生耗費 3~5 h 進行人工勾畫所完成,勾畫人員的臨床經驗和知識水準的高低會導致結果的優劣差異。而有學者基於深度學習方法利用 CT 圖像建立鼻咽癌危及器官自動分割模型,該模型對單個病例進行危及器官分割需要大約 30 s,並且自動分割與人工分割結果強相關,Dice 係數大於 0.85[9]。同樣,近期中國研究團隊利用卷積神經網路(Convolutional Neural NetworkCNN)實現鼻咽癌放射治療靶區自動勾畫,並且 AI 自動勾畫準確性與專科醫生相當,這一研究成果於 2019 3 月發表在《Radiology》雜誌。以專家勾畫作為金標準,AI 自動勾畫的準確率為79%,經專家評估,32.5% 的病例無需修改可直接用於放射治療計畫設計,56.2% 的病例只需少量修改即可用於放療計畫設計 [10]

有學者提出一種深度擴張卷積神經網路(Deep Dilated Convolutional Neural NetworkDDCNN)的模型。研究結果顯示臨床靶區平均 Dice 相似係數為 0.88,每例直腸癌患者的自動分割時間為 45 s,且自動分割結果不受患者體型、年齡的影響 [11]。為了進一步提高靶區分割精度,Men [12]開發一種新型卷積神經網路(稱為 CAC-SPP)用於直腸癌患者的腫瘤靶區分割。結果表明 CAC-SPP MR 圖像和CT 圖像的 Dice 相似係數和分割速度均高於傳統的模型,進一步提高了直腸癌腫瘤靶區分割的準確性。

Men [13] 基於大資料和深度學習建立名為 DD-ResNet的模型,實現了乳腺癌患者的臨床靶區自動分割。該研究使用 800 例接受保乳治療的患者資料進行評估,並利用深度擴張 DDCNN 絡(Deep Deconvolution Neural NetworkDDNN)模型對 DD-ResNet模型的性能進行了評估 :對於右側和左側乳腺癌,平均Dice 相似係數為 0.91 0.91,高於其他兩個網路(DDCNN0.85 0.85; DDNN 0.88 0.87)。DDCNNDDNN DD-ResNet 分割每例患者的時間分別為 421 15 s [13]Feng [14] 開發一種深度擴張卷積神經網路對胸部危及器官進行分割,該模型可從胸部 CT 中對 5 個器官(左、右肺,心臟,食管和脊髓)進行自動分割,並且 Dice 係數優於人類專家,表現出良好的性能,並降低了危及器官分割的成本。Jackson [15] 基於卷積神經網路開發了自動圖像分割工具,此外,將分割輪廓應用於估計腎放射治療劑量。結果顯示該工具能夠在大約 90 s 內準確地識別並分割所有患者的左右腎,左右腎的平均 Dice 相似係數分別為 0.86 0.91,在手動和自動演算法之間沒有觀察到放射吸收劑量的顯著差異。

Vander [16] 將多圖譜和深度學習方法用於腦腫瘤患者危及器官的自動分割,定性和定量分析表明深度學習方法的性能往往優於多圖譜方法。同樣,Orasanu [17] 使用基於深度學習的邊界檢測器進行腦放射治療的危及器官分割,該模型改善了 MRI T1w T2w 所有結構的結果。此外,Tong [18]Van [19]Chan [20]Men [21] 分別基於深度學習方法建立了頭頸部腫瘤危及器官自動分割模型。各模型均表現出良好的分割性能,同時縮短了每例患者的分割時間,減少了臨床醫生對臨床應用的干預。然而有學者對腦腫瘤的視覺神經區域進行勾畫時,尤其當勾畫目標對比度較低、體積較小時,勾畫效果較差,如視交叉神經的勾畫準確率僅有 37%,勾畫結果不夠理想,尚不能滿足臨床需求 [22]。基於深度學習的方法,大部分腫瘤靶區和危及器官均能得到較高的分割精度,AI 輔助勾畫提高了腫瘤靶區和危及器官勾畫的準確性,同時顯著提高了醫生工作效率,簡化放療工作流程,讓經驗較少的醫生達到近似專家水準的勾畫,也提高了靶區和危及器官勾畫的一致性。

2.2 放療計畫
放射治療的基本目標是實現放射治療增益比的最大化,即最大限度地將放射劑量集中到靶區內,在殺滅腫瘤細胞的同時保護周圍正常組織和危及器官少受或免受不必要的照射。頭頸部腫瘤由於靶區體積大、處方劑量多、靶區附近有許多對放射敏感的關鍵結構,所以其治療計畫過程被認為是最複雜的過程之一。Nguyen [23] 基於兩種傳統的深度學習網路架構 U-net DenseNet,建立新型頭頸部腫瘤患者的三維放射治療劑量預測模型,研究顯示該模型在均勻性、劑量一致性、劑量覆蓋等方面均優於傳統模型,能夠準確、有效地預測劑量分佈 ;並且能夠預測危及器官最大劑量在 6.3% 以內,平均劑量在處方劑量的 5.1% 以內。

同樣,Fan [24] 建立一種三維劑量預測和三維劑量分佈自動優化的放療計畫系統,該模型輸入 CT 圖像,危及器官和計畫靶區的輪廓,以訓練模型輸出 CT 圖像上的預測劑量分佈。結果表明深度學習方法可以預測臨床上可接受的劑量分佈,自動生成的治療計畫在臨床上也是可以接受的。

Liu [25] 開發了一種預測螺旋斷層放療三維劑量分佈的深度學習方法。研究顯示計畫靶區和危及器官的平均絕對劑量差異在 2.0% 4.2% 之間,平均 Dice 相似係數範圍為 0.95 1Chen [26] 也基於深度學習技術利用先前的資料庫,開發了一種預測鼻咽癌劑量分佈的方法,結果顯示除了雙側視神經和視交叉外,所提出的模型可以準確地預測患者劑量分佈。Dan [27] 將完全卷積網路(Fully Convolutional NetworkFCN)應用于前列腺癌患者調強放射治療的劑量預測。根據醫生勾畫的計畫靶區和危及器官輪廓線實現劑量分佈的準確預測,平均 Dice 相似係數為0.91,計畫靶區和危及器官上的平均和最大劑量差小於處方劑量的 5.1%。同樣,Kajikawa [28] 採用卷積神經網路模型自動預測前列腺癌患者接受調強放射治療的劑量。該研究納入了 60 例接受調強放射治療的前列腺癌患者為研究物件,研究結果揭示了深度學習對接受調強放射治療的前列腺癌患者治療計畫的潛在適用性。一般而言,深度學習訓練需要大量資料,更大的樣本量可以在一定程度上提高準確性。隨著獲得更高品質的醫學資料,預測劑量學的工具在未來放射治療發展中可能發揮關鍵作用。

此外,近年來,許多研究使用深度學習技術從 MRI 中生成合成 CTSynthetic CTsCT)圖像,從而減少診斷電離輻射暴露,並使用 CT 圖像估算放療劑量,簡化臨床工作流程。Maspero [29] 基於深度學習開發了一種從 MRI中快速生成 sCT 圖像的方法,以評估放射治療的劑量。結果顯示在 sCT 上計算的劑量體積長條圖(Dose Volume HistogramDVH)指標值與 CT 上計算的 DVH 值的差異小於 2.5%。同樣,Liu [30] 基於深度學習的方法利用腹部MRI 生成 sCT,並驗證 sCT 圖像品質。結果顯示 sCT 與原始 CT 圖像比較,平均絕對誤差為 72.87±18.16 HUsCT CT 在計畫靶區 DVH 值的相對差異通常小於 1%

Valdes [31] 基於機器學習模型使用患者治療資料建立臨床決策支援系統。結果表明該模型可以對早期肺癌、頭頸部腫瘤的放療計畫進行準確的資料分類,推理,並與歷史治療計畫匹配。該系統使臨床醫生能夠在制定放療計畫的過程中參考過去的決策來權衡當前的放療計畫。事實上,腫瘤放療的臨床決策支援系統已被證明能夠對工作流程和護理品質產生影響。例如,Lambin [32] 基於機器學習方法利用歷史患者資料建立一種支援定制放射治療的決策支援系統,最終實現個性化或定制化放射治療。Tseng [33]為了在控制腫瘤的情況下最大限度內降低 2 級放射性肺炎的發生率,利用 114 例接受放療的非小細胞肺癌患者的歷史治療資料進行回顧性研究,建立一種自動劑量分級適應的深度強化學習神經網路框架。研究證明該框架的自動劑量適應是一種可行的、有前景的方法,但是要將這個框架發展成一個完全可靠的臨床決策支援系統,還需要對更多機構的大量資料進行進一步驗證。此外,Shiradkar [34] 通過影像組學技術和可變形的配准工具開發了自動生成局部靶向放療計畫的框架,以制定有針對性的局部治療計畫,該框架可使危及器官的照射劑量減少和癌變病灶的照射劑量增加。

2.3 毒副反應
危及器官放射毒性的準確預測是放射治療成功的關鍵。現有的基於劑量體積長條圖的方法可能嚴重低估或高估了治療毒性。放療中危及器官受到了過高劑量的照射,放療後會出現一系列的不良反應,即放射治療毒性。因此,降低不良反應,實現劑量的精確累加,預測腫瘤區域的控制情況和評估危及器官所受到的放射損傷等,對提高放療預後和病人生存品質均有重要的臨床意義。

Valdes [35] 利用機器學習技術預測立體定向放射治療(Stereotactic RadiotherapySBRTI 期非小細胞肺癌患者的放射性肺炎發生風險,並確定了使患者發生放射性肺炎的臨床相關閾值,這些閾值可為放療醫生制定放療計畫提供可靠的參考。Ibragimov [36] 利用 125 例肝臟 SBRT 患者的資料,建立劑量 -- 肝膽毒性深度學習模型。研究結果顯示 AUC 0.79,與基於劑量體積長條圖的預測相比,深度學習預測產生的假陽性毒性幾乎少了 2 倍,假陰性的數量減至最低。該模型顯著性地自動估計門靜脈區域的毒性風險,提供了臨床上準確預測肝膽毒性的工具,並可自動識別 SBRT 期間至關重要的解剖區域。

Oberije [37] 在前瞻性研究中,開發和驗證用於預測放化療的肺癌患者的兩年生存率,呼吸困難和吞咽困難發生概率的統計模型。研究者將模型預測結果與醫生基於指南提供的概率進行比較,結果顯示模型預測會明顯優於醫生的預測,在模型的基礎上識別疾病風險有助於個體化治療。Zhen [38] 基於深度卷積神經網路建立了宮頸癌患者放射治療中的直腸毒性預測模型,以揭示近距離放射治療和體外放射治療的直腸劑量 -- 毒性關係。結果顯示該模型總準確率為 88.1%,靈敏度為 75%,特異性為 93.3%AUC 0.96。此外,Dean [39] 基於機器學習方法對頭頸部腫瘤放療引起的嚴重急性口腔粘膜炎的概率建模,以指導臨床決策並為治療計畫提供參考資訊。研究者建立了 logistic 回歸模型、支援向量分類模型和隨機森林分類模型,並進行了比較。結果顯示隨機森林分類模型校正效果最佳,該模型的平均 AUC 和校準斜率分別為 0.71 3.9,但應該進行改進並且需要外部驗證。

2.4 預測預後
醫學中的預測建模涉及計算模型的開發,其能夠分析大量資料以預測個體患者的醫療保健結果。當要建模的資料太複雜而傳統的統計技術無法快速有效地處理時,機器學習技術,特別是深度神經網路是合適之選。近年來神經網路已廣泛應用於圖像分析,因為它們具有提取複雜特徵的功能,可構建強大的預測模型。

Li [40] 開發了一種基於深度卷積神經網路的生存分析方法,以學習影像資訊和生存風險之間的非線性關係。研究結果表明深度卷積神經網路生存分析方法比現有的放射學方法更好地預測腫瘤復發風險。同樣,Bibault [41] 利用深度學習和放射組學預測局部晚期直腸癌患者新輔助放化療後的反應,研究者使用來自三個機構的新輔助放化療的 T2-4 N0-1 直腸癌患者資料建立深度神經網路模型,結果顯示模型預測準確率為 80%,優於線性回歸模型(69.5%)和支援向量機模型(71.58%)。該模型正確預測了多中心佇列中 80% 的患者在新輔助直腸癌放化療後的反應,預測結果有助於確定哪些患者可以從保守治療中獲益。

Aneja [42] 將患者影像資料和臨床危險因素進行整合,建立立體定向放射治療後的非小細胞肺癌患者 2 年局部復發預測模型,該研究對接受治療的 344 T1-2N0M0 非小細胞肺癌患者隨訪至少 2 年,結果顯示將影像資料和臨床危險因素相結合的機器學習模型優於傳統的模型,與其他機器學習演算法相比,深度神經網路具有更高的預測能力,值得進一步研究以預測其他種類的癌症。Mobadersany [43] 通過深度學習方法將數位病理學圖像和基因組生物標誌物資料整合,以建立預測膠質瘤患者總生存期的模型。該方法在預測生存方面的準確性可以媲美或超過訓練有素的人類專家,這些結果突出了深度學習在精准醫學中的新興作用,並證明了在未來病理學實踐中擴展組織學計算分析的實用性。同樣,Lao [44] 基於深度學習建立放射組學模型,研究結果表明,基於深度學習的影像學特徵能夠預測多形性膠質母細胞瘤患者的總體生存和預後,也表明基於影像特徵的生物標誌物在多形性膠質母細胞瘤患者術前護理中的潛力。

Hosny [45] 基於卷積神經網路對 5 個機構的 1194 例非小細胞肺癌患者進行了回顧性多佇列放射組學的肺癌預後分析,研究發現卷積神經網路預測結果與患者 2 年總生存率顯著相關,還能夠將患者顯著分層為低死亡率和高死亡率風險組。研究結果表明,基於非小細胞肺癌患者的 CT圖像,深度學習網路可用於死亡風險分層,促使未來的研究更好地對前瞻性資料的驗證,但是研究受到回顧性性質和深度學習黑盒問題的限制。Jochems [46] 開發了一種預測非小細胞肺癌患者放化療或單獨放療後的生存模型,該模型使用分散式學習方法對來自 3 個國家的多個腫瘤中心患者進行了驗證,結果表明該模型優於黃金標準“TNM 分期”,且基於分散式學習的預測模型能夠學習來自多個機構的資料,避免了資料共用障礙。

3 總結
近來,隨著 AI 的出現,特別是機器學習在許多領域和學科中表現出了非凡的能力,如醫療領域。AI 在未來的腫瘤放射治療中有廣闊的應用前景。過去,放療科醫生以自己的臨床知識和經驗為基礎,根據病人的症狀和檢查結果診治疾病,如今,AI 技術幫助醫生更好地完成靶區勾畫和計畫設計等,為放療醫生提供一個“超級助手”。最近人們越來越關注 AI 方法的可解釋性,這意味著我們需要解釋機器決策,預測並證明其可靠性。不幸的是,深度學習的黑盒問題仍然沒有得到解決,許多機器決策仍然知之甚少,以致很少的研究可重複進行。在百家爭鳴的時代,各個研究機構都宣稱自己具有某種功能的 AI 系統,但是這些系統是否能夠達到他們宣傳的效果,是需要非常嚴格的臨床驗證的,最近有韓國研究學者對醫學影像 AI 演算法的可重複性問題進行了調查分析。文章選取了 2018 年發表的 516 篇原始研究論文,發現僅 6%31 個研究)進行了外部驗證,但外部驗證又缺乏嚴格的設計,缺少多中心、前瞻性的驗證資料,現階段的醫學 AI 技術,在真實臨床落地應用前,需要經過嚴格的外部驗證作為評判手段和標準 [47]。隨著 AI的到來以及與第五代移動通信技術、大資料等前沿技術的充分整合和運用,AI 在腫瘤放射治療領域必然將呈現出強大的影響力和生命力,對促進醫療資源分享下沉、提升醫療效率和診斷水準、協助推進偏遠地區的遠端診治等起到重要的支撐作用。

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