亞洲健康互聯
優化產業的推手,生醫商機的GPS!

首頁產業資訊醫材報導醫材產業宮頸癌高劑量率近距離治療施源器進展

宮頸癌高劑量率近距離治療施源器進展

來源 : 中國醫療設備雜誌2021年第4期
update : 2021/07/12
引言
宮頸癌是嚴重威脅全球女性健康的腫瘤之一,其發病率和死亡率均占惡性腫瘤的第四位,在中低收入國家女性中,發病率和死亡率更高,均排第二位[1]。外照射同期化療聯合近距離治療是宮頸癌主要的治療方法。近距離治療  (近接治療, Brachytherapy) 是放射治療中的重要組成部分。由於近距離治療中的高劑量梯度,可給予腫瘤足夠高的劑量,並能很好的回避危及器官。在近距離治療中,高劑量率近距離治療開始於二十世紀五十年代。相比於早期的低劑量率近距離治療,它具有治療時間短、計畫可優化等優勢,得到了越來越多的應用。採用分次治療策略,施源器的選擇、治療處方等可以隨腫瘤的消退情況、查體結果而調整,也是高劑量率近距離治療的優勢之一。這就是自我調整近距離治療,即近距離治療的時間維度。在宮頸癌三維近距離治療中加入時間維度,就成為宮頸癌四維近距離放射治療[2]。然而,由於近距離放射治療中距離平方反比定律,劑量分佈高度依賴放射源(施源器的駐留點)的位置。本文總結了近年來宮頸癌高劑量率近距離治療中施源器的進展,以及由施源器進展帶來的臨床操作、影像採集和治療計畫設計中的相關技術變化。
 
1 宮頸癌經典劑量學系統的放射源
1898 年,居裡夫婦發現了放射性元素鐳,僅在五年之後,放射性鐳就被用於宮頸癌的近距離治療[3]。一個多世紀以來,宮頸癌的腔內治療一直是近距離治療的支柱,甚至是放射治療的最大成功所在。在早期放射性鐳近距離治療的實踐中,基於經驗的積累,形成了不同的劑量學系統,其中有三個經典的劑量學系統,即斯德哥爾摩系統,巴黎系統和曼徹斯特系統[4-6]。雖然這裡的劑量學系統都是低劑量率技術,但這些劑量學系統所採用的放射源結構和形式深刻影響著當前的高劑量率近距離治療。

總的來說,在這些劑量學系統中,將放射源都分為宮腔放射源和陰道放射源。對於宮腔源,三個劑量學系統均採用線源,根據宮體大小一般採用1~3 個線源相連,放置在宮腔的軸線上。對於陰道源,斯德哥爾摩系統採用薄的圓柱形或長方體置於宮頸口,用紗布填塞使其緊貼宮頸口,該系統的宮腔源與陰道源並沒有連接。巴黎系統的陰道源有三個,兩個球狀源位於兩側陰道穹隆,另一個圓柱形源位於宮頸口與宮腔源連接。曼徹斯特系統的陰道源為兩個卵球狀源,分別位於兩側陰道穹窿。曼徹斯特系統的另一大貢獻是規定了A 點和B 點,並將他們作為重要的劑量參考點。在巴黎系統和曼徹斯特系統的基礎上,又演化出弗萊徹系統[7]。弗萊徹系統推薦採用標準化的放射源排列:宮腔源保持在盆腔的中心平面上,宮腔源的末端與宮頸齊平,並且在正位片上陰道源以宮腔源為對稱軸分居其兩側[7]。採用陰道填塞的方法固定放射源,同時陰道填塞也可推開膀胱和直腸以避免高劑量照射。

在這些經典的劑量學系統中,形成了很多特定的放射源佈局,由這些放射源佈局理念設計成的高劑量率近距離治療施源器,至今深刻影響著宮頸癌高劑量率近距離治療[8]。

2 內外放療聯合照射技術
宮頸癌的近距離治療技術早於外照射治療技術。在經典劑量學系統應用的後期才加入外照射聯合治療。目前,在NCCN 指南中,除極早期的宮頸癌可以採用單純近距離治療外,其餘分期的放射治療策略均採用外照射聯合近距離治療[9]。

3 腔內近距離治療施源器
在宮頸癌根治性放射治療中,腔內近距離治療的施源器模式主要來自經典的劑量學系統,由宮腔施源器和陰道施源器組成。宮腔施源器樣式基本一致,因宮腔大小和角度不同有不同的型號。施源器之間的差別主要在陰道施源器的樣式,大致可分為三類:卵圓體樣式[10-12]、環形樣式[10,12] 和陰道柱樣式[13]。宮腔管+ 卵圓體樣式的施源器,其設計思路來自曼徹斯特系統和弗萊徹系統。宮腔管+ 環形樣式的施源器,正是匹配了斯德哥爾摩系統的劑量學而設計出來的,且在此基礎上通過源的駐留位置調整劑量分佈。

在宮頸癌術後的近距離放療中,最主要的施源器是陰道柱形施源器。常用的單通道陰道施源器,其可在一定陰道黏膜深度實現相近的吸收劑量[14]。由於宮頸癌的陰道受累範圍並不一定為陰道環周黏膜,因此,可採用可遮罩單通道圓柱形施源器。Sureka 等[15] 通過蒙特卡羅模擬計算了可遮罩陰道柱形施源器的劑量分佈,得到了90°、180°和270°遮罩的劑量分佈。然而,對於在侵犯範圍和侵犯深度都有差異的更為複雜的情況下,僅靠遮罩的單通道陰道柱形施源器無法實現好的劑量分佈。這時,可採用多通道陰道柱形施源器,通過選擇源駐留位置和優化駐留時間靈活調整個體化的劑量分佈,可以使劑量與靶區適形且能較好的控制膀胱和直腸的劑量[16]。來自EMBRACE 的分析結果發現環形腔內施源器比烏德勒支腔內施源器具有更好的靶區劑量和劑量的一致性,且研究發現單純腔內施源器無法覆蓋較大的靶體積[10]。

由於MRI 優異的軟組織分辨力、多平面重建和沒有電離輻射等優點,目前已成為宮頸癌近距離治療的首選影像引導模態。因此MRI 引導的近距離治療必須選用MRI 適配的施源器。在採用MRI 定位時,需應用MRI 標記線對源駐留通道顯影,以提高施源器重建精度[17]。施源器庫法重建的應用可進一步提高重建精度,避免了手動重建帶來的位置誤差[18]。目前,絕大多數近距離治療計畫系統採用AAPM TG43 號報告基於水中劑量分佈的劑量計算演算法,不考慮組織不均勻的影響,採用MRI 圖像可以直接設計治療計畫。

治療計畫優化是高劑量率近距離治療中的一大優點,尤其在三維近距離治療模式下[19]。在高劑量率腔內近距離治療計畫的優化中,放射源的駐留位置初始條件根據標準的載源模型設置[20]。這些標準載源模型是來自經典的劑量學模型。在標準載源模式下,環形的腹側和背側駐留位置不設置源駐留,從而可以有利的回避膀胱和直腸的高劑量照射。治療計畫優化的起始條件是各駐留點的駐留時間相等。優化的目標不僅考慮靶區的體積劑量參數,而且要注意劑量分佈的形態,要始終保持劑量圖形為一梨形[19]。當高危CTV 位置離陰道源較遠時,可考慮採用陰道源載源權重減量計畫,在保持高危CTV 劑量不受影響的前提下,當陰道源載源權重從51% 下降到33%,可顯著降低上段陰道的劑量[21]。

4 腔內聯合組織間插植施源器
對於一些特殊情況,如外照射後腫瘤消退不佳、巨大腫物、腫瘤偏心、宮旁浸潤較深、腫瘤位置與危及器官位置不利等,採用單純腔內近距離治療,無法獲得較好的高劑量包繞。根據Meta 回歸分析,宮頸癌的局部控制率與高危CTV 和中危CTV D90 顯著相關[22]。因此,在NCCN 指南中指出,對於採用單純腔內近距離治療時無法獲得好的劑量包繞,通過腔內聯合組織間插植治療可能提高處方劑量的靶區覆蓋率,從而預期可獲得較高的腫瘤局部控制率。

腔內聯合組織間插植施源器是在腔內施源器的基礎上增加插植針來實現。插植針的實現有幾種方法:可通過在陰道施源器上增加插植導孔,如烏德勒支插植施源器[10, 23-24]和環形插植施源器[10,25-30] ;在宮腔管基礎上加入陰道柱為範本或外陰範本的插植針[31-32] ;在宮腔管基礎上增加自由插植針[33]。趙紅福等[34] 對比了烏德勒支和環形插植施源器,發現烏德勒支插植施源器尺寸更小且可分別置入,操作更方便,且對於A 點水準處高危CTV 更寬,寬厚比更大的患者更適合採用烏德勒支插植施源器。EMBRACE 研究的資料分析發現,接受環形插植施源器治療的患者比接受烏德勒支插植施源器的患者有更高的高危CTV D90,而85 Gy劑量線包繞的體積更低,顯示出更高的治療比[10]。在環形腔內聯合組織間插植施源器中,環形上帶有斜向插植針的施源器對於宮旁遠端受侵的患者,可顯著提高劑量覆蓋率,同時保護危及器官[29-30]。

在採用腔內聯合組織間插植治療施源器時,治療計畫的優化同樣有一定的限制,即在單純腔內施源器標準載源模式上,插植針內駐留時間的權重為腔內駐留時間的10%[27]。優化後的插植針駐留權重為10%~20%,使用超過20% 的駐留權重需謹慎,應避免附近有重要的危及器官。總的插植針的駐留權重一般為腔內駐留的10%~20%,確保劑量主要來源於腔內施源器[27]。

5 個體化施源器的技術和應用
對於更為複雜的腫瘤解剖結構,可採用個體化的施源器技術實現好的劑量雕刻。Magné 等[35] 通過使用藻酸鹽印模材料對陰道脫模,使用陰道脫模製作石膏模具,最後製成個體化的丙烯酸材質的施源器模具,並在模具上設置預定導管,實現個體化施源器的臨床應用。

隨著3D 列印成型技術的成熟,由於其個體化製造的靈活性和良好的組織相容性,其在宮頸癌近距離治療中有著越來越多的成功實踐。於浪等[36] 對一例陰道殘端狹窄患者採用顯影劑浸泡過的紗布進行陰道填塞,在CT 影像中對高信號的填塞物進行3D 建模,再3D 列印出個體化醫用矽膠材料施源器,取得了良好的劑量覆蓋。

Biltekin 等[37] 對3D 列印的陰道柱形插植施源器進行機械性能和劑量學準確性的評估,結果表明3D 列印施源器的定位精度、線性度、治療計畫的重複性等多個指標均符合驗收要求。Zhao 等[38]使用3D 建模和3D 列印技術製作了基於陰道柱形帶斜嚮導孔的個體化施源器,實現了較好的腫瘤控制。張永俠等[39] 通過前瞻性隨機分組研究對比了基於3D 列印範本插植和自由徒手插植,結果表明應用3D 列印導向範本的劑量學參數具有明顯的優勢,且插植的操作更簡便,用時更短。Lindegaard 等[40] 採用3D 列印技術製作了基於環形施源器的帶大角度斜向針的個體化施源器,應用於1 例IVA 期患者,獲得了理想的劑量分佈,並詳細介紹了治療工作流程。

6 不同放射源的施源器
在宮頸癌的高劑量率近距離治療中,放射源大多採用Ir-192 放射源,前文中所述施源器也大多數是基於Ir-192放射源。在高劑量率近距離治療中,還有使用Co-60、Cf-252、Yb-169 等放射源。由於放射源的外徑大小和長短直接關係到放射源在施源器中的通過性和轉彎半徑。因此,不同的放射源對應不同的施源器,除非放射源外觀尺寸完全一致,如Flexisource Co-60 HDR 源與Flexisource Ir-192 HDR 源可共用相同的施源器。中子近距離放射源的外徑和長度均顯著大於Ir-192 源,雖不能通用Ir-192 放射源的施源器,但與其配套的施源器在類型和構造上卻與Ir-192 施源器有著共通之處。

7 展望
施源器在宮頸癌高劑量率近距離治療中起著至關重要的作用,它實現了植入與照射在時間和空間上的分離,避免了在後裝技術發明以前的低劑量率治療給醫護人員的不必要照射。然而,它與腫瘤的位置關係,以及在腫瘤內的分佈顯著影響著近距離治療的劑量。雖然在高劑量率治療模式下,治療計畫的優化在一定程度上可改善近距離治療的劑量分佈,但它很大限度受到施源器的制約。未來,施源器的發展方向是實現個體化、簡潔化、容差性、可重複性和自我調整的有機結合。

[參考文獻]
[1] Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.
[2] 程光惠.宮頸癌4D近距離放射治療[M].長春:吉林大學出版社,2019.
[3] Aronowitz JN,Aronowitz SV,Robison RF.Classics in brachytherapy:Margaret cleaves introduces gynecologic brachytherapy[J].Brachytherapy,2007,6(4):293-297.
[4] Walstam R.The dosage distribution in the pelvis in radium treatment of carcinoma of the cervix[J].Acta Radiologica,1954,42(3):237-250.
[5] Heyman J.The so-called stockholm method and the results of treatment of uterine cancer at the radiumhemmet[J].Acta Radiologica,2010,16(2):129-148.
[6] Tod M,Meredith WJ.Treatment of cancer of the cervix uteri,a revised manchester method[J].Br J Radiol,1953,26(305):252-257.
[7] Suit HD,Moore EB,Fletcher GH,et al.Modification of fletcher ovoid system for afterloading,using standard-sized radium tubes (milligram and microgram)[J].Radiology,1963,(81):126-131.
[8] 趙紅福,韓東梅,程光惠,等.ICRU89號報告解析——放射物理篇[J].中華放射腫瘤學雜誌,2019,28(1):74-77.
[9] NCCN clinical practice guidelines in oncology: Cervical Cancer[DB/OL].(2020-7-25)[2020-11-04].Available at:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.
[10] Serban M,Kirisits C,de Leeuw A,et al.Ring versus ovoids and intracavitary versus intracavitary-interstitial applicators in cervical cancer brachytherapy:results from the EMBRACE I study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2020,106(5):1052-1062.
[11] Romano K,Hill C,Trifiletti D,et al.High dose-rate tandem and ovoid brachytherapy in cervical cancer:dosimetric predictors of adverse events[J].Radia Oncol,2018,13(1):129.
[12] Gursel S,Serarslan A,Meydan A,et al.A comparison of tandem ring and tandem ovoid treatment as a curative brachytherapy component for cervical cancer[J].J Contemp Brachytherapy, 2020,12(2):111-117.
[13] Low J,Ng K.Modified Fletcher’s 3-channel brachytherapy system with vaginal line source loading versus uterine tandem and vaginal cylinder system in Stage IIIA cervical cancer[J]. Biomed Imaging Interv J,2006,2(1):e15.
[14] Zhou Y,Klages P,Tan J,et al.Automated high-dose rate brachytherapy treatment planning for a single-channel vaginal cylinder applicator[J].Phys Med Biol,2017,62(11):4361-4374.
[15] Sureka C,Aruna P,Ganesan S,et al.Computation of relative dose distribution and effective transmission around a shielded vaginal cylinder with 192Ir HDR source using MCNP4B[J]. Med Phys,2006,33(6):1552-1561.
[16] Tanderup K,Lindegaard JC.Multi-channel intracavitary vaginal brachytherapy using three-dimensional optimization of source geometry[J].Radiother Oncol,2004,70(1):81-85.
[17] Ning MS,Vedam S,Ma J,et al.Clinical utility and value contribution of an MRI-positive line marker for imageguided brachytherapy in gynecologic malignancies[J]. Brachytherapy,2020.
[18] Otal A,Richart J,Rodriguez S,et al.A method to incorporate interstitial components into the TPS gynecologic rigid applicator library[J].J Contemp Brachytherapy,2017,9(1):59-65.
[19] Tanderup K,Nielsen SK,Nyvang GB,et al.From point A to the sculpted pear:MR image guidance significantly improves tumour dose and sparing of organs at risk in brachytherapy of cervical cancer[J].Radiother Oncol,2010,94(2):173-180.
[20] Kirisits C,Potter R,Lang S,et al.Dose and volume parameters for MRI-based treatment planning in intracavitary brachytherapy for cervical cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,62(3):901-911.
[21] Mohamed S,Lindegaard JC,de Leeuw AA,et al.Vaginal dose de-escalation in image guided adaptive brachytherapy for locally advanced cervical cancer[J].Radiother Oncol,2016,120(3):480-485.
[22] Xiaodi T,Xin M,Zhipeng Z,et al.Dose-effect response in imageguided adaptive brachytherapy for cervical cancer:A systematic review and meta-regression analysis[J].Brachytherapy, 2020,19(4):438-446.
[23] Otter S,Coates A,Franklin A,et al.Improving dose delivery by adding interstitial catheters to fixed geometry applicators in highdose-rate brachytherapy for cervical cancer[J].Brachytherapy,2018,17(3):580-586.
[24] Smolic M,Sombroek C,Bloemers M,et al.Needle use and dosimetric evaluation in cervical cancer brachytherapy using the Utrecht applicator[J].Radiother Oncol,2018,126(3):411-416.
[25] Crossley N,Tipton C,Meier T,et al.The value of hybrid interstitial tandem and ring applicators for organ at risk dose reduction in small volume cervical cancer[J].J Contemp Brachytherapy,2020,12(1):12-16.
[26] Fredman E,Traughber B,Podder T,et al.3T multiparametric MRI-guided high-dose-rate combined intracavitary and interstitial adaptive brachytherapy for the treatment of cervical cancer with a novel split-ring applicator[J].Brachytherapy,2018,17(2):334-344.
[27] Kirisits C,Lang S,Dimopoulos J,et al.The vienna applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer:design,application,treatment planning,and dosimetric results[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,65(2):624-630.
[28] Zhao Z,Zhang N,Liu Y,et al.Analysis of clinical utilization of ring applicator for combined intracavitary/interstitial imageguided brachytherapy treatment in Chinese patients with locally advanced cervical cancer[J].J Contemp Brachytherapy, 2020,12(3):252-259.
[29] Mahantshetty U,Sturdza A,Naga Ch P,et al.Vienna-II ring applicator for distal parametrial/pelvic wall disease in cervical cancer brachytherapy:An experience from two institutions:Clinical feasibility and outcome[J].Radiother Oncol,2019,(141)123-129.
[30] Walter F,Maihöfer C,Schüttrumpf L,et al.Combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer using the novel hybrid applicator Venezia:Clinical feasibility and initial results[J].Brachytherapy,2018,17(5):775-781.
[31] Banerjee S,Kaliyaperumal V,Kataria T,et al.The Medanta AOLO template for locally advanced cancer cervix brachytherapy:design and clinical implementation[J].J Contemp Brachytherapy,2020,12(1):44-47.
[32] Rodriguez S,Otal A,Richart J,et al.Pre-plan technique feasibility in multi-interstitial/endocavitary perineal gynecological brachytherapy[J].J Contemp Brachytherapy,2017,9(5):472-476.
[33] Liu ZS,Guo J,Zhao YZ,et al.Computed tomography-guided interstitial brachytherapy for locally advanced cervical cancer:introduction of the technique and a comparison of
dosimetry with conventional intracavitary brachytherapy[J].Int J Gynecol Cancer,2017,27(4):768-775.
[34] 趙紅福,韓東梅,程光惠,等.宮頸癌三維適形近距離治療腔內聯合插植施源器對比研究[J].中華放射腫瘤學雜誌,2016,25(4):362-366.
[35] Magné N,Chargari C,SanFilippo N,et al.Technical aspects and perspectives of the vaginal mold applicator for brachytherapy of gynecologic malignancies[J].Brachytherapy, 2010,9(3):274-277.
[36] 于浪,連欣,晏俊芳,等.3D列印技術在CT引導宮頸癌術後陰道殘端腫瘤近距離治療中應用[J].中華放射腫瘤學雜誌,2016,25(9):965-967.
[37] Biltekin F,Akyol H,Gültekin M,et al.3D printer-based novel intensity-modulated vaginal brachytherapy applicator:feasibility study[J].J Contemp Brachytherapy,2020,12(1):17-26.
[38] Zhao Z,Tang X,Mao Z,et al.The design of an individualized cylindrical vaginal applicator with oblique guide holes using 3D modeling and printing technologies[J].J Contemp Brachytherapy, 2019,11(5):479-487.
[39] 張永俠,袁香坤,苗珺珺,等.3D列印範本應用于局部晚期宮頸癌後裝放療的劑量學研究[J].中華放射醫學與防護雜誌,2020,40(7):519-523.
[40] Lindegaard JC,Madsen ML,Traberg A,et al.Individualised 3D printed vaginal template for MRI guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer[J] .Radiother Oncol,2016,118(1):173-175.