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新藥組合可以更有效地對抗黑色素瘤

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2018/12/11
麻省理工學院的研究人員正在開發核糖核酸酶作為治療癌症的潛在藥物。在一項新的研究中,他們發現,當使用已經批准的激酶抑製劑藥物時,藥物效果更好。 圖片來源:麻省理工學院

一類叫做蛋白激酶抑製劑的癌症藥物是黑素瘤最有效的治療方法之一。然而,在許多情況下,腫瘤最終變得對藥物具有抗性並導致患者復發。

麻省理工學院的一項新研究表明,將激酶抑製劑與稱為核糖核酸酶的實驗藥物結合,可以獲得更好的結果。在對人類癌症細胞進行的測試中,研究人員發現,兩種藥物一起殺死細胞的效率要高於兩種藥物本身。麻省理工學院Firmenich化學教授Ronald Raines說,這種組合還可以幫助預防腫瘤產生耐藥性。

Raines說:「我們發現這種核糖核酸酶藥物可以與其他癌症化學治療藥物配對,不僅如此,這種配對在潛在的生物化學方面具有邏輯意義。」

Raines是該研究的高級作者,該研究發表在123日出版的Molecular Cancer Therapeutics雜誌上。

意外的鏈接
核糖核酸酶是由分解RNA分子的所有細胞產生的酶。它們可以降解不再需要的細胞RNA,有助於抵禦病毒RNA。由於核糖核酸酶透過破壞RNA來殺死細胞的能力,Raines將近20年來,一直致力於開發這些酶作為抗癌藥物。

他的實驗室也一直在研究這種蛋白質,它已經進化出來幫助細胞抵禦核糖核酸酶,如果不加以檢測,它可能會非常具有破壞性。這種稱為核糖核酸酶抑製劑的蛋白質與核糖核酸酶結合,半衰期至少為3個月,這是迄今為止紀錄的最強的天然蛋白質結合相互作用。這意味著如果核糖核酸酶侵入細胞,就會出現令人難以置信的防禦系統,」雷恩斯說。

為了製造核糖核酸酶藥物進行測試,研究人員對其進行了修改,使核糖核酸酶抑製劑不會緊密結合 - 相互作用的半衰期只有幾秒鐘。該藥物的一個版本目前處於1期臨床試驗中,其中約20%的患者已使該病穩定。

在這項新研究中,研究人員發現了核糖核酸酶和稱為蛋白激酶(蛋白激酶抑製劑的靶標)的酶之間的意外聯繫,這使他們發現這兩種藥物一起使用時,可以比單獨使用任何一種藥物能夠更好地殺死癌細胞。

當研究人員決定嘗試在人類細胞中而不是大腸桿菌中產生核糖核酸酶抑制蛋白時,這一發現就出現了,而Raines的實驗室通常用它來生產蛋白質。她發現雖然人類細胞產生的版本,其氨基酸序列與細菌產生的蛋白質相同,但與核糖核酸酶的結合強度高100倍。這促使相互作用的半衰期從幾個月延長到幾十年 - 這是以前聞所未聞的蛋白質結合強度。

研究人員假設人類細胞以某種方式修飾抑製劑,使其更緊密地結合。他們的研究表明,實際上,人體細胞產生的抑製劑中加入了磷酸基團。這種“磷酸化”使得抑製劑的結合比以前任何人懷疑的都強得多。

研究人員還發現磷酸化是由蛋白激酶進行的,蛋白激酶是ERK細胞信號通路的一部分。該途徑控制細胞對生長因子的反應,在癌細胞中通常過度活躍。用於治療黑素瘤的蛋白激酶抑製劑trametinibdabrafenib可以關閉ERK途徑。

「這是兩種不同策略的偶然交集,因為我們推斷如果我們可以使用這些藥物,來阻止核糖核酸酶抑製劑的磷酸化,那麼我們就可以使核糖核酸酶更有效地殺死癌細胞,」Raines說。

抵抗力量

人類黑素瘤細胞的測試支持這一想法。激酶抑製劑加核糖核酸酶的組合對癌細胞來說更加致命,並且藥物在較低濃度下有效。激酶抑製劑阻止核糖核酸酶抑製劑被磷酸化,使其變弱,並使核糖核酸酶更自由地發揮其功能並破壞RNA

Raines說,如果在人類患者中也是如此,這種方法可能會導致副作用減少,腫瘤細胞變得耐藥的可能性降低。研究人員希望在小鼠中測試這種藥物組合,作為在臨床試驗中測試該組合的一個步驟。

雷恩斯說:「我們希望與開發ERK途徑抑製劑的製藥公司合作,並使用我們的核糖核酸酶藥物與激酶抑製劑配合使用。」

研究人員還設計了不產生核糖核酸酶的小鼠,他們計劃用牠來進一步研究這些酶的生物學功能。